Impacto de revoluciones científicas en bioquímica y biología molecular en la prevención del cáncer cervicouterino

Maydelin Frontela Noda, Thalia Soto Salazar, Susana Domínguez Bauta, Tania Trujillo Perdomo

Texto completo:

PDF

Resumen

Introducción: El cáncer cervicouterino es la cuarta neoplasia que afecta al sexo femenino a nivel mundial, cuyo principal agente etiológico es la infección persistente por los genotipos de alto riesgo oncogénico del virus del papiloma humano (VPH). Las estrategias de prevención del cáncer cervicouterino han evolucionado en el tiempo en consonancia con el desarrollo de las ciencias biológicas.

Objetivo: Analizar la influencia de las revoluciones científicas en bioquímica y biología molecular en las estrategias de prevención del cáncer cervicouterino.

Métodos: Se realizó una revisión de los textos publicados entre 1943 y 2022 en inglés y español, disponibles en las bases de datos PubMed, PubMed Central, Web of Science, Scopus, Google académico y SciELO. Las palabras clave que se utilizaron en la búsqueda fueron: revoluciones científicas, bioquímica y biología molecular, prevención del cáncer cervicouterino, vacunas contra el virus del papiloma humano y pruebas moleculares para el virus del papiloma humano.

Desarrollo: Se abordaron aspectos relacionados con la epidemiología, la etiología y el diagnóstico de las lesiones premalignas y el cáncer cervicouterino. Se realizó una reseña histórica de las revoluciones científicas sucedidas en las ciencias biológicas y se describió su influencia en la evolución de las estrategias de prevención de esta neoplasia.

Conclusiones: El descubrimiento del virus del papiloma humano como factor etiológico principal del cáncer cervicouterino, unido a la aplicación de los avances científicos y tecnológicos que han acontecido en la bioquímica y la biología molecular, han permitido importantes cambios de paradigma en las estrategias de prevención de esta neoplasia. La vacunación y la detección molecular del virus del papiloma humano son aceptadas actualmente como estrategias preventivas eficaces, pero constituyen un reto para los países de medianos y bajos ingresos.

Palabras clave: revoluciones científicas; bioquímica y biología molecular; prevención del cáncer cervicouterino (CCU); virus del papiloma humano (VPH); vacunas anti-VPH; pruebas moleculares para VPH.

Referencias

Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021;71(3):209-49. DOI: 10.3322/caac.21660

Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA: A cancer Journal for Clinicians. 2018;68(6):394-424. DOI: 10.3322/caac.21492

WHO guideline for screening and treatment of cervical pre-cancer lesions for cervical cancer prevention, second edition. Geneva: World Health Organization; 2021. Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.

Anuario estadístico de salud. Ministerio de Salud Pública. Dirección Nacional de Registros médicos y estadísticas de salud. La Habana: MINSAP;2021.pp.67-102.

Global Cancer Observatory. Cancer tomorrow: a tool that predicts the future cancer incidence and mortality burden worldwide from the current estimates in 2018 up until 2040. International Agency for Research on Cancer, World Health Organization;2018 [acceso 25/05/2022]. Disponible en: http://gco.iarc.fr/tomorrow

Bosch FX, Lorincz A, Muñoz M, Meijer CJLM, Shan KV. The causal relation between human papillomavirus and cervical cancer. J Clin Pathol. 2002;55(4):244-65. DOI: 10.1136/jcp.55.4.244

Mendoza L, Urdaneta J, Silva C, Maggiolo I, Baabel N, Mejía R. Virus de papiloma humano y lesión intraepitelial cervical en adolescentes embarazadas. Rev Digit Postgrado. 2022;11(1):e329. DOI: 10.37910/RDP.2022.11.1.e329

Papanicolaou GN. New cancer diagnosis. CA: A Cancer J Clin. 1973;23(3):174-9.

Vorsters A, Bosch FX, Poljak M, Waheed DE, Stanley M, Garland SM. HPV prevention and control - The way forward. Prev Med. 2022;156:106960. DOI: 10.1016/j.ypmed.2022.106960

Kuhn T. La estructura de las revoluciones científicas. F. C. E., México, 1962.

Kuhn TS. The Structure of Scientific Revolutions. 2ª ed. Foundation of the Unity of Science, Vol. II, nº 2. University of Chicago Press, Chicago, USA. 1973.

Moulines, CU. Popper y Kuhn. Dos gigantes de la filosofía de la ciencia del Siglo XX. Ed. Batiscafo. Madrid, España. 2015.

Navajas R. Potencial didáctico de la filatelia para estudiar Genética Mendeliana. Didáctica de las Ciencias Experimentales y Sociales. 2021;40:97-116. DOI: 10.7203/dces.40.19291

Watson JD, Crick FHC. Molecular structure of nucleic acids. Nature 1953;171:737-8.

Crick FHC. The genetic code-yesterday, today, and tomorrow. Cold Spring Harb. Quant Biol.1966;31:1-9.

Crick F. Central dogma of molecular biology. Nature. 1970;(227):561-3. DOI: 10.1038/227561a0

Tuñón AH. La biología molecular: ¿revolución o cierre? Eikasia: Revista de Filosofía. 2012;193-212. DOI: 10.57027/eikasia.42.489

Sanger F, Coulson AR. A rapid method for determining sequences in DNA by primed synthesis whith DNA polymerase. J Mol Biol. 1975;94:441-6. DOI: 10.1016/0022-2836(75)90213-2

Mullis K, Faloona F, Scharf S, Saiki R, Horn G, Erlich H. Specific enzymatic amplification of DNA in vitro: the polymerase chain reaction. Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol.1986;51(Pt. 1):263-73. DOI: 10.1101/sqb.1986.051.01.032

Rappolee DA, Mark D, Banda MJ, Werb Z. Wound macrophages express TGF-alpha and other growth factors in vivo: analysis by mRNA phenotyping. Science. 1988;241:708-12. DOI: 10.1126/science.3041594

Meinkoth J, Wahl G. Hybridization of nucleic acids immobilized on solid supports. Analytical biochemistry. 1984;138(2):267-84. DOI: 10.1016/0003-2697(84)90808-x

Khan S, Ullah MW, Siddique R, Nabi G, Manan S, Sehrish Y, et al. Role of Recombinant DNA Technology to Improve Life. Int J Genomics. 2016;2016:2405954. DOI: 10.1155/2016/2405954

Zhu H, Zhang H, Xu Y, Lasˇs´akov´a S, Korabeˇcn´a M, Neuˇzil P. PCR past, present and future. BioTechniques. 2020;69:317-25. DOI: 10.2144/btn-2020-0057

Heller MJ. DNA microarray technology: devices, systems and applications. Annu Rev Biomed Eng. 2002;4:129-53. DOI: 10.1146/annurev.bioeng.4.020702.153438

Cigudosa JC. La revolución de los microarrays en la investigación biosanitaria: tipos de plataformas, usos y perspectivas en oncología. Anales Sis San Navarra. 2004 [acceso 15/05/2022];27(1):11-20. Disponible en: http://scielo.isciii.es/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1137-66272004000100002&lng=es

Kchouk M, Gibrat JF, Elloumi M. Generations of sequencing technologies: from first to next generation. Biol Med (Aligarh). 2017;9:395. DOI: 10.4172/0974-8369.1000395

Hasin Y, Seldin M, Lusis A. Multi-omics approaches to disease. Genome Biology.2017;18:83. DOI: 10.1186/s13059-017-1215-1

Gauthier J, Vincent AT, Charette SJ, Derome N. A brief history of bioinformatics. Briefings in Bioinformatics. 2019;20(6):1981-96. DOI: 10.1093/bib/bby063

Papanicolaou GN, Traut HF. Diagnosis of uterine cancer by the vaginal smear. New York: Commonwealth Fund;1943. p. 46. DOI: 10.1002/ar.1090860410

Samperio Calderón JE, Salazar Campos A. Eficacia de las pruebas diagnósticas del Cáncer Cervicouterino y Virus del Papiloma Humano. JONNPR. 2019;4(5):551-66. DOI: 10.19230/jonnpr.2953

Lagos KM, Toala JA. Correlación cito-histológica entre la atipia de células escamosas de significado indeterminado (ascus) y la neoplasia intraepitelial cervical (nic) de alto y bajo grado en el Hospital Teodoro Maldonado Carbo. [Tesis de pregrado]. Guayaquil-Ecuador: Universidad Católica de Santiago de Guayaquil; 2019 [acceso18/05/2022]. Disponible en: http://201.159.223.180/bitstream/3317/13577/4/T-UCSG-PRE-MED-899.pdf

Vidal D. Asociación del desarrollo de lesiones intraepiteliales cervicales con la presencia de coinfecciones del VPH y otros patógenos asociados a infecciones vaginales. [Tesis de Doctorado]. Universidad Autónoma de Nuevo León; 2022 [acceso 20/05/2022]. Disponible en: http://eprints.uanl.mx/22556/6/22556.pdf

Colucci MC. Virus Papiloma Humano (HPV) y cáncer de cuello uterino: estudio de los genotipos y la expresión de la oncoproteína viral E6 en lesiones de distinta gravedad. [Tesis de Doctorado]. Universidad Argentina de la Empresa; 2021 [acceso 21/05/2022]. Disponible en: https://repositorio.uade.edu.ar/xmlui/bitstream/handle/123456789/12903/PFI%20Lic%20Biotecnolog%C3%ADa%20con%20correcciones%20-%20MC%20COLUCCI%20-%20LU

Regalado JG, Rosales VQ, Leverone RB, Giler SS. Valoración económica del impacto en la morbimortalidad del cáncer cervicouterino “Sistema de Salud del Ecuador”. Rev Venez. Oncol. 2022 [acceso 17/05/2022];34(1):38-54. Disponible en: https://www.redalyc.org/articulo.oa?id=375669596008

Abdel-Wahab M, Fidarova E, Polo A. Global Access to Radiotherapy in Low- and Middle-income Countries. Clin Oncol. 2017;29(2):99-104. DOI: 10.1016/j.clon.2016.12.004

Reyna Villasmil E, Mejia Montilla J, Reyna Villasmil N, Torres Cepeda D, Fernández Ramírez A. Factores que afectan la suficiencia e interpretación de la citología de cuello uterino. Repert. Med. Cir. 2022 [acceso 13/05/ 2022];31(2):149-54. Disponible en: https://revistas.fucsalud.edu.co/index.php/repertorio/article/view/1039

Stringfellow P. Human Papilloma Virus: Pathogen Challenge. JCANPA. 2021 [acceso 26/05/2022];3(7). Disponible en: https://ojs.lib.umanitoba.ca/index.php/jcpa/article/view/903

Lee HS, Kim MW, Jin KS, Shin HC, Kim WK, Lee SC, et al. Molecular Analysis of the Interaction between Human PTPN21 and the Oncoprotein E7 from Human Papillomavirus Genotype 18. Mol Cells. 2021;44(1):26. DOI: 10.14348/molcells.2020.0169

Soboleva S, Kurita R, Kajitani N, Åkerstrand H, Miharada K. Establishment of an immortalized human erythroid cell line sustaining differentiation potential without inducible gene expression system. Human Cell. 2022;35(1):408-17. DOI: 10.1007/s13577-021-00652-7

Walboomers JM, Jacobs MV, Manos MM, Bosch FX, Kummer JA, Shah KV, et al. Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide. J Pathol. 1999;189(1):12-9. DOI: 10.1002/(SICI)1096-9896(199909)189:1<12::AID-PATH431>3.0.CO;2-F

Muñoz N, Bosch FX, de Sanjosé S, Herrero R, Castellsagué X, Shah KV, et al. Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer. N Engl J Med. 2003;348(6):518-27. DOI: 10.1056/NEJMoa021641

de Villiers EM, Fauquet C, Broker TR, Bernard HU, zur Hausen H. Classification of papillomaviruses. Virology. 2004;324(1):17-27. DOI: 10.1016/j.virol.2004.03.033

Loenenbach A, Pawlita M, Waterboer T, Harder T, Poethko-Müller C, Thamm M, Wiese-Posselt M. Seroprevalence of mucosal and cutaneous human papillomavirus (HPV) types among children and adolescents in the general population in Germany. BMC Infect Dis. 2022;22(1):1-14. DOI: 10.1186/s12879-022-07028-8

International Agency for Research on Cancer. A review of human carcinogens. Part B: Biological agents / IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans 2009. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2009.

Bruni L, Barrionuevo-Rosas L, Serrano B, Brotons M, Cosano R, Muñoz J, et al. ICO Information Centre on HPV and Cancer (HPV Information Centre). Human Papillomavirus and Related Diseases in World. Summary Report. 2015 [acceso 28/05/2022];04-08. Disponible en: http://www.hpvcentre.net

Bedell SL, Goldstein LS, Goldstein AR, Goldstein AT. Cervical cancer screening: past, present, and future. Sex Med Rev. 2020;8(1):28-37. DOI: 10.1016/j.sxmr.2019.09.005

World Health Organization. Introducing and scaling up testing for human papillomavirus as part of a comprehensive programme for prevention and control of cervical cancer: a step-by-step guide. 2020.

Katanga J, Kjaer SK, Manongi R, Pembe AB, Iftner T, Waldstrom M, et al. Agreement between careHPV and hybrid capture 2 in detecting high-risk HPV in women in Tanzania. Acta Obstet Gynecol Scand. 2021;100:786-93. DOI: 10.1111/aogs.14101

Hanley SJ, Fujita H, Aoyama-Kikawa S, Kasamo M, Torigoe T, Matsuno Y. Evaluation of partial genotyping with HPV16/18 for triage of HPV positive, cytology negative women in the COMPACT study. J Gynecol Oncol. 2021;32(6):e86. DOI: 10.3802/jgo.2021.32.e86

Luo H, Du H, Belinson JL, Wu R. Evaluation of alternately combining HPV viral load and 16/18 genotyping in secondary screening algorithms. PLoS One. 2019 [acceso 28/05/2022];14(7):00e0220200. Disponible en: DOI: 10.1371/journal.pone.0220200

Mateos Lindemann ML, Pérez-Castro S, Pérez-Gracia MT, Rodríguez-Iglesias M. Diagnóstico microbiológico de la infección por el virus del papiloma humano. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2017;35(9):593-602. DOI: 10.1016/j.eimc.2016.05.008

Mateos Lindemann ML (coordinador). Procedimientos en Microbiología Clínica. Cercenado Mansilla E, Cantón Moreno R (editores). Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica (SEIMC). 2016.

Flores-Miramontes MG, Torres-Reyes LA, Alvarado-Ruíz L, Romero-Martínez SA, Ramírez-Rodríguez V, Balderas-Peña LMA, et al. Human papillomavirus genotyping by Linear Array and Next-Generation Sequencing in cervical samples from Western Mexico. Virology Journal. 2015;12:161. DOI: 10.1186/s12985-015-0391-4

Chacón J, Sanz I, Rubio MD, Morena ML, Díaz E, Mateos ML, et al. Detección y genotipado del virus del papiloma humano de alto riesgo en muestras de lesiones cervicales. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2007;25(5):311-6. DOI: 10.1157/13102266

Arbyn M, Roelens J, Cuschieri K, Cuzick J, Szarewski A, Ratnam S, et al. The APTIMA HPV assay versus the Hybrid Capture 2 test in triage of women with ASC-US or LSIL cervical cytology: a meta-analysis of the diagnostic accuracy. Int J Cancer. 2013;132(1):101-8. DOI: 10.1002/ijc.27636

Ratnam S, Coutlee F, Fontaine D, Bentley J, Escott N, Ghatage P, et al. Clinical performance of the PreTect HPV-Proofer E6/E7 mRNA assay in comparison with that of the Hybrid Capture 2 test for identification of women at risk of cervical cancer. J Clin Microbiol. 2010;48(8):2779-85. DOI: 10.1128/JCM.00382-10

Sorbye SW, Fismen S, Gutteberg TJ, Mortensen ES, Skjeldestad FE. Primary cervical cancer screening with an HPV mRNA test: a prospective cohort study. BMJ Open. 2016;6(8):e011981. DOI: 10.1136/bmjopen-2016-011981

Yang N, Liu P, Cai C, Zhang R, Sang K, Shen P, Lu Y. Triple signal amplification strategy for the ultrasensitive electrochemical detection of human papillomavirus 16 E6/E7 mRNA. Enzyme Microb Technol. 2021;149:109855. DOI: 10.1016/j.enzmictec.2021.109855

Clarke MA, Gradissimo A, Schiffman M, Lam J, Sollecito CC, Fetterman B, et al. Human papillomavirus DNA methylation as a biomarker for cervical precancer: consistency across 12 genotypes and potential impact on management of HPV-positive women. Clin Cancer Res. 2018;24(9):2194-202. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-17-3251

Hu L, Bell D, Antani S, Xue Z, Yu K, Horning MP, et al. An observational study of deep learning and automated evaluation of cervical images for cancer screening. J Natl Cancer Inst. 2019; 111(9):923-32. DOI: 10.1093/jnci/djy225

Gupta S, Kumar P, Das BC. HPV: Molecular pathways and targets. Current problems in cancer. 2018;42(2):161-74. DOI: 10.1016/j.currproblcancer.2018.03.003

Almeida-Lugo LZ, Bonin-Jacob CM, de Matos VT, Tozetti IA. Self-collection and molecular diagnosis for detection of human papillomavirus: why incorporate it? Curr Infect Dis Rep. 2019;21(4):13. DOI: 10.1007/s11908-019-0674-9

Viana MR, Melo IM, Pupin B, Raniero L, de Azevedo Canevari R. Molecular detection of HPV and FT-IR spectroscopy analysis in women with normal cervical cytology. Photodiagnosis Photodyn Ther. 2020;29:101592. DOI: 10.1016/j.pdpdt.2019.101592

Shiraz A, Crawford R, Egawa N, Griffin H, Doorbar J. The early detection of cervical cancer. The current and changing landscape of cervical disease detection. Cytopathology. 2020;31(4):258-70. DOI: 10.1111/cyt.12835

Wai KC, Strohl MP, van Zante A, Ha PK. Molecular diagnostics in human papillomavirus-related head and neck squamous cell carcinoma. Cells. 2020;9(2):500. DOI: 10.3390/cells9020500

Armstrong SF, Guest JF. Cost-effectiveness and cost-benefit of cervical cancer screening with liquid based cytology compared with conventional cytology in Germany. Clinicoecon Outcomes Res. 2020;12:153-66. DOI: 10.2147/CEOR.S234385

Bouvard V, Wentzensen N, Mackie A, Berkhof P, Brotherton J, Giorgi‑Rossi P, et al. The IARC Perspective on Cervical Cancer Screening. N Engl J Med. 2021;385(20):1908-18. DOI: 10.1056/NEJMsr2030640

Polman NJ, Ebisch RMF, Heideman DAM, Melchers WJG, Bekkers RLM, Molijn AC, et al. Performance of human papillomavirus testing on self-collected versus clinician-collected samples for the detection of cervical intraepithelial neoplasia of grade 2 or worse: a randomised, paired screenpositive, non-inferiority trial. Lancet Oncol. 2019;20:229-38. DOI: 10.1016/S1470-2045(18)30763-0

Stanley MA. Human papillomavirus vaccines. Rev Med Virol. 2006;16:139-49. DOI: 10.1002/rmv.498

Markowitz LE, Schiller JT. Human Papillomavirus Vaccines. The Journal of Infectious Diseases. 2021;224(4):S367-S378. DOI: 10.1093/infdis/jiaa621

Sharma P, Allison JP. The future of immune checkpoint therapy. Science. 2015;348(6230):56-61. DOI: 10.1126/science.aaa8172

Butterfield R, Dhanani S. The development of human papillomavirus (HPV) vaccines and current barriers to implementation. Immunological Investigations. 2021;50(7):821-32. DOI: 10.1080/08820139.2021.1897612

Lowy DR, Herrero R, Hildesheim A. Primary endpoints for future prophylactic human papillomavirus vaccine trials: towards infection and immunobridging. Lancet Oncol. 2015;16(5):e226-233. DOI: 10.1016/S1470-2045(15)70075-6

Cheng L, Wang Y, Du J. Human papillomavirus vaccines: An updated review. Vaccines (Basel). 2020;8(3):391. DOI: 10.3390/vaccines8030391

Mitchell TC, Casella CR. No pain no gain? Adjuvant effects of alum and monophosphoryl lipid A in pertussis and HPV vaccines. Curr Opin Immunol. 2017;47:17-25. DOI: 10.1016/j.coi.2017.06.009

Joura EA, Giuliano AR, Iversen OE, Bouchard C, Mao C, Mehlsen J, et al. A 9-Valent HPV Vaccine against Infection and Intraepithelial Neoplasia in Women. N Engl J Med. 2015;372(8):711-23. DOI: 10.1056/NEJMoa1405044

Zhou JZ, Jou J, Cohen E. Vaccine Strategies for Human Papillomavirus-Associated Head and Neck Cancers. Cancers. 2022;14:33. DOI: 10.3390/cancers14010033

Valasoulis G, Pouliakis A, Michail G, Kottaridi C, Spathis A, Kyrgiou M, et al. Alterations of HPV-Related Biomarkers after Prophylactic HPV Vaccination. A Prospective Pilot Observational Study in Greek Women. A Prospective Pilot Observational Study in Greek Women. Cancers. 2020;12(5):1164. DOI: 10.3390/cancers12051164

Drolet M, Bénard É, Pérez N, Brisson M, Ali H, Boily MC, et al. Population-level impact and herd effects following the introduction of human papillomavirus vaccination programmes: Updated systematic review and meta-analysis. Lancet. 2019;394(10197):497-509. DOI: 10.1016/S0140-6736(19)30298-3

Roden RBS, Stern PL. Opportunities and challenges for human papillomavirus vaccination in cancer. Nat Rev Cancer. 2018;18:240-54. DOI: 10.1038/nrc.2018.13

Oumeslakht L, Ababou M, Badaoui B, Qmichou Z. Worldwide genetic variations in high-risk human papillomaviruses capsid L1 gene and their impact on vaccine efficiency. Gene. 2021;782:145533. DOI: 10.1016/j.gene.2021.145533

Kombe Kombe AJ, Li B, Zahid A, Mengist HM, Bounda G-A, Zhou Y, et al. Epidemiology and Burden of Human Papillomavirus and Related Diseases, Molecular Pathogenesis, and Vaccine Evaluation. Front Public Health. 2021;8:552028. DOI: 10.3389/fpubh.2020.552028

Pimienta-Rodríguez E, Aldama-Paz G, Serrano-Rivero Y, Rodríguez-Salgueiro S, Otero-Blanca A, Fando-Calzada R, et al. Expresión del gen L1 del Virus del Papiloma Humano tipo 18, aislado de una biopsia de una paciente cubana, en cepas de Escherichia coli. Rev CENIC Cienc Biol. 2018;49(3):1-17. Disponible en: https://revista.cnic.cu/index.php/RevBiol/article/view/222

Serrano Díaz A, Pimienta Rodríguez E, Brito-Molina S, Serrano Rivero Y, Falero Morejón A, la O-Reyes RA, et al. Producción de una proteína del virus del papiloma humano tipo 18-His-tag-L1 por un banco de células de trabajo de Escherichia coli BL21 (DE-3). Rev CENIC Cienc Biol. 2021 [acceso 12/05/2022];52(1):011-7. Disponible en: https://revista.cnic.edu.cu/index.php/RevBiol/article/view/862

Akhatova A, Chan CK, Azizan A, Aimagambetova G. The Efficacy of Therapeutic DNA Vaccines Expressing the Human Papillomavirus E6 and E7 Oncoproteins for Treatment of Cervical Cancer: Systematic Review. Vaccines (Basel). 2021;10(1):53. DOI: 10.3390/vaccines10010053

Enlaces refback

  • No hay ningún enlace refback.


Bookmark and Share


Copyright (c) 2023 Maydelin Frontela Noda, Thalia Soto Salazar, Susana Domínguez Bauta, Tania Trujillo Perdomo

Licencia de Creative Commons
Esta obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial 4.0 Internacional.