Evolución del tratamiento del cáncer de pulmón no células pequeñas con enfermedad ALK positiva

Diana Laura Páramo González; Yoanna Ivette Flores Vega; Elias Antonio Gracia Medina

Artículo de revisión

Evolución del tratamiento del cáncer de pulmón no células pequeñas con enfermedad ALK positiva

Evolution of treatment of non-small cell lung cancer with ALK positive disease

Diana Laura Páramo González^1* https://orcid.org/0000-0002-1325-4849

Yoanna Ivette Flores Vega¹ https://orcid.org/0000-0002-1135-5451

Elías Antonio Gracia Medina¹ https://orcid.org/0000-0002-9389-9291

¹Instituto Nacional de Oncología y Radiobiología (INOR). La Habana, Cuba.

^*Autora para la correspondencia: dianaparamo988@gmail.com

RESUMEN

El cáncer de pulmón es la primera causa de muerte por cáncer en el mundo. Durante años, la quimioterapia basada en la administración combinada con dobletes de sales de platino ha sido, el tratamiento de primera opción para la mayoría de los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadios avanzados. Investigaciones recientes han identificado la presencia de una serie de alteraciones moleculares y genéticas que definen subgrupos específicos de la enfermedad y que además, pueden ser usadas como dianas de terapias dirigidas. Entre ellas, se ha descrito el reordenamiento genético de la quinasa del linfoma anaplásico, que ha sido reportado en un 3-7 % de los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas. A partir de este descubrimiento se generó un rápido desarrollo de moléculas terapéuticas que ha propiciado la existencia de tres generaciones de fármacos inhibidores de la quinasa del linfoma anaplásico, marcándose una nueva etapa en el tratamiento de este tipo de tumores. En este artículo tiene como objetivo hacer una revisión del desarrollo y la evolución de la terapia antiquinasa del linfoma anaplásico para, el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas y quinasa del linfoma anaplásico positivos.

Palabras clave: cáncer de pulmón de células no pequeñas; ALK positivo; inhibidores de ALK.

ABSTRACT

Lung cancer is the leading cause of cancer death in the world. For years, chemotherapy based on combined administration with doublets of platinum salts has been the first-line treatment for most patients with advanced stage non-small cell lung cancer. Recent research has identified the presence of a series of molecular and genetic alterations that define specific subgroups of the disease and that can also be used as targets of targeted therapies. Among them, the genetic rearrangement of anaplastic lymphoma kinase has been described, which has been reported in 3-7% of patients with non-small cell lung cancer. From this discovery, a rapid development of therapeutic molecules was generated, which has led to the existence of three generations of anaplastic lymphoma kinase inhibiting drugs, marking a new stage in the treatment of this type of tumors. This article aims to review the development and evolution of anaplastic lymphoma anti-kinase therapy for the treatment of patients with positive non-small cell lung cancer and anaplastic lymphoma kinase.

Keywords: non-small cell lung cancer; ALK positive; ALK inhibitors.

Recibido: 21/02/2020
Aceptado: 10/03/2020

INTRODUCCIÓN

El cáncer de pulmón continúa siendo la primera causa de muerte por cáncer en el mundo.⁽¹⁾ El 85 % de todas las neoplasias malignas de pulmón están representada por el carcinoma de pulmón de células no pequeñas (CPCNP). El 70 % de los pacientes con CPCNP se diagnostican en estadios avanzados, y un 24 % cuando existe diseminación a ganglios linfáticos regionales.⁽²⁾

Durante años la quimioterapia basada en la administración combinada con dobletes de sales de platino ha sido el tratamiento de primera opción para la mayoría de los pacientes con CPCNP en estadíos avanzados. Para las líneas subsiguientes de tratamiento se recomienda utilizar regímenes de monoquimioterapia. No obstante, el pronóstico de los pacientes en ésta terapéutica continúa siendo pobre, con una mediana de supervivencia de 10 meses en el escenario metastásico.^(2,3)

Investigaciones recientes, donde se ha estudiado la expresión génica y se ha analizado el espectro de mutaciones en CPCNP, han identificado la presencia de una serie de alteraciones moleculares tales como la mutación del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR por sus siglas en inglés), el reordenamiento genético de la quinasa del linfoma anaplásico (ALK), el reordenamiento de ROS1, la mutación de KRAS y de BRAF entre otras.⁽⁴⁾Las alteraciones han podido ser asociadas a características clínico patológicas bien definidas y han posibilitado diseñar estrategias terapéuticas dirigidas a las dianas moleculares.

El reordenamiento genético de ALK en células tumorales de pacientes con CPCNP se describió en 2007. Este se ha reportado en un 3-7 % de los CPNCP y define a un subtipo molecular diferente de pacientes con características clínicas y patológicas que la distingue del resto.^(5,6,7)

El descubrimiento fue seguido de un rápido desarrollo de moléculas terapéuticas que ha propiciado la existencia de tres generaciones de fármacos inhibidores de ALK, marcando una nueva etapa en el tratamiento de este tipo de tumores. En este artículo tiene como objetivo hacer una revisión del desarrollo y la evolución de la terapia anti-ALK para el tratamiento de pacientes con CPCNP, ALK positivos.

Biología molecular

La proteína de fusión ALK fue originalmente identificada en la década del 1990, como una proteína hiperfosforilada de 80kDa protooncogénica, en pacientes con Linfoma Anaplásico de Células Grandes con un reordenamiento cromosómico debido a la translocación (2;5).^(8,9)

El gen ALK está localizado en el cromosoma 2 y codifica para un receptor de tirosina quinasa.^(8,10) El patrón de expresión sugiere que ALK desempeña un papel en el desarrollo del sistema nervioso central (SNC) durante el período embrionario; pero esta proteína quinasa no se expresa en el tejido pulmonar normal.^(8,11,12)

En el CPNCP, este reordenamiento genético, ya sea por inversiones o translocaciones en el cromosoma 2, producen el oncogén de fusión ALK-EML-4, en el que el dominio de tirosina quinasa, queda bajo el control de un gen diferente que conduce a la activación constitutiva e independiente del ligando de la tirosina quinasa.^(12,13) El punto de ruptura del gen ALK se sitúa en el exón 20, pero el punto de ruptura del gen EML-4 es variable, por lo que se generan diferentes variantes de la proteína de fusión. La relevancia clínica de las diversas variantes de ALK no están todavía esclarecidas, todo indica que no existen grandes diferencias en cuanto a las características basales, pero si pueden tener un significado tanto, en pronóstico con diferentes patrones de respuesta al tratamiento y de progresión, así como, implicación en los mecanismos de resistencia a las terapias dirigidas.^(14,15)

La acción efectora de ALK incluye la activación de importantes vías de señalización celular como la vía Ras/Mek/Erk), PI3K/AKT y JAK3 - STAT3. Estas vías han sido ampliamente estudiadas en el contexto del linfoma anaplásico mediante la fusión NPM - ALK. De forma general la activación de la vía Ras/Mek/Erk induce la proliferación celular, mientras que la activación de la vía PI3K/AKT/ y JAK3- STAT3 son importantes para la supervivencia de la célula y los cambios en el citoesqueleto. Sin embargo, las diferentes fusiones de ALK pueden activar de forma distinta estas vías, EML4 - ALK como NPM trasmiten su señal a través de Erk y PI3K. La inhibición farmacológica de EML4 - ALK que usa inhibidores de tirosina quinasa (TKIs por sus siglas en inglés) actúa regulado de forma negativa las vías Ras/Mek/Erk and PI3K/Akt y conduce a la muerte celular por apoptosis.^{(16,17,18,19)}

Consideraciones clínico patológicas

La sobreexpresión de ALK esta asocia a características clínico patológicas específicas, tales como, aparecer más frecuente en pacientes jóvenes (mediana de edad de 52 años), no fumadores e histología de adenocarcinoma. ^(20,21)Sin embargo, la translocación es más frecuente en subtipos de adenocarcinomas con patrones célula de anillo de sello, cribiforme, y acinar. Se ha descrito que puede coexistir con mutaciones de EGFR, pero es infrecuente. Se asocia a la presencia de metástasis cerebrales tanto, en el momento del diagnóstico como durante la evolución de la enfermedad.^{(21,22,23,24)}

MÉTODOS DE DETERMINACIÓN DE LA MUTACIÓN DE ALK

Técnica de inmunohistoquímica

Constituye un método rápido y costo-efectivo. Permite la valoración de la arquitectura y las características histopatológicas del tumor. Existen diversos anticuerpos para la determinación como, D5F3 (Ventana), 5 A4 (DAKO), ALK1 (DAKO) y AntiALK (Origene), pero el anticuerpo más utilizado para la determinación de ALK es el D5F3.^(21,25)

Técnica de FISH

La Hibridación in situ con fluorescencia (FISH por sus siglas en inglés) es una técnica fiable, que raramente presenta resultados equívocos. Tiene elevada dependencia de una preparación e interpretación adecuada, y un costo más elevado. Para dar un resultado positivo, se deben observar señales rojas y verdes en más del 15 % de células tumorales y hay que valorar un mínimo de 50 células tumorales. Presenta un tiempo de valoración mayor y se necesita mayor cantidad de muestra de tejido en comparación con la Inmunohistoquímica.^(21,26)

Existen otros métodos de determinación de la sobreexpresión del gen de fusión, como la reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real (PCR-RT), mediante la cual se puede determinar la variante de mutación pero, no constituye un estándar para su determinación.⁽²⁷⁾ Otro de los métodos efectivos que permite el diagnóstico es, mediante la secuenciación de nueva generación (NGS por sus siglas en inglés), pero aún no es un método validado para la práctica clínica diaria.⁽²⁸⁾

DESARROLLO CLÍNICO

Las terapias dirigidas a alteraciones a dianas moleculares cambiaron el estándar terapéutico en los pacientes con CPNCP avanzado. Posterior al 2007, en el que se describió el reordenamiento genético ALK - EML4 en el cáncer de pulmón, y los primeros resultados publicados con la terapia dirigida en el año 2010, se han desarrollado 3 generaciones de fármacos inhibidores del dominio de tirosina quinasa de ALK.^(29,30,31) El enfoque de esta rápida evolución farmacológica es con el objetivo de bloquear la resistencia adquirida, obtener mayor eficacia y lograr aumentar la supervivencia de los pacientes.^(32,33,34)En la tabla 1 se enumeran un grupo de fármacos con actividad antiALK, su acción sobre otras dianas y su estatus de aprobación.

Primera generación de terapia anti - ALK

Crizotinib

El crizotinib es una pequeña molécula de administración oral, es un inhibidor potente, selectivo y competitivo del ATP, de ALK, c-MET y ROS1. Inicialmente fue desarrollado como un inhibidor altamente selectivo de la amplificación o mutación de MET. En el estudio fase I PROFILE 1001, durante el escalado de dosis, se descubre el reordenamiento genético ALK-EML4. Se realizó el análisis de la mutación y se reclutó la cohorte ALK +. La tasa de respuesta objetiva (TRO) para dicha cohorte fue de 57 %, con una supervivencia libre de progresión (SLP) estimada a los 6 meses de 72 %.^(35,36)

En el ensayo clínico fase II, PROFILE 1005, se incluyeron 261 pacientes con tumores ALK+ previamente tratados con más de una línea de quimioterapia, y metástasis a distancia controladas, a recibir crizotinib. La TRO fue de 60 % (CI 95 %, 53,6 - 65,9), con una mediana de duración de la respuesta 10.5 meses (CI 95 %, 8,1-12,4) y una SLP de 8,1 meses (CI 95 %, 6,8 - 9,7).⁽³⁷⁾

En el estudio fase III PROFILE 1007, se incluyeron 347 pacientes en etapas localmente avanzadas o metastásica, y se aleatorizaron a recibir tratamiento con crizotinib vs quimioterapia de segunda línea con docetaxel o pemetrexed. El objetivo principal de este estudio fue la SLP. La TRO fue de 65 % en el brazo de estudio vs 19,5 % en el brazo control, diferencia estadísticamente significativa (p < 0,0001). La SLP fue estadísticamente superior para el crizotinib de 7,7 vs 3,3 meses (p < 0,0001) HR= 0,49 (CI 95 %, 0,37 - 0,64).⁽³⁸⁾

El PROFILE 1014, fue el ensayo clínico fase III, donde se evaluó el tratamiento con crizotinib en primera línea comparado con la quimioterapia basada en sales de platino/pemetrexed, el objetivo principal fue la SLP. Fue un estudio positivo, con resultados de SLP de 10,9vs 7,0 meses a favor de crizotinib, HR 0,45 (CI 95 %, 0,35 - 0,60, p < 0,0001), y se demostró una mayor SLP en pacientes no tratados previamente con quimioterapia. La mediana de supervivencia global (SG), no fue alcanzada para el brazo crizotinib (CI 95 %, 45,8 - No alcanzado), y para la quimioterapia fue de 47,5 meses (CI 95 %, 32,2 - No alcanzado), con una probabilidad de supervivencia global a los 4 años de 56 % con crizotinib (CI 95 %, 48,3 - 64,1%) y 49,1 % (CI 95 %, 40 %-57,1 %) con la quimioterapia. No hubo diferencias estadísticamente significativas en SG, entre ambos brazos de tratamiento, HR 0,76 (CI 95%, 0,548 - 1,053 p = 0,0978), pero se debe tener en cuenta, que en este estudio hubo cruzamiento de pacientes, y el 84,2 % de los pacientes que progresaron a quimioterapia, recibieron tratamiento con crizotinib. Hoy se recomineda el tratamiento con crizotinib como primera línea en aquellos pacientes ALK positivos.^(39,40)

Los eventos adversos más frecuentemente reportados, asociados al tratamiento con crizotinib son: náuseas, vómitos, diarrea, edema periférico, trastornos visuales y hepatotoxicidad, también se ha reportado una disminución de los niveles de testosterona. ^(40,41)

Segunda generación de terapia anti-ALK

Ceritinib

El ceritinib es una pequeña molécula de administración oral, inhibidor potente de la Tirosin Kinasa de ALK. En los análisis enzimáticos, el ceritinib se determinó que es 20 veces más potente que el Crizotinib. A diferencia de este, el ceritinib no inhibe la actividad quinasa de MET, en ensayos preclínicos el ceritinib demostró, una marcada actividad antitumoral en modelos murinos tanto sensibles como resistente a Crizotinib.^(42,43)En ensayos clínicos fase I y fase II el ASCEND-1 y ASCEND-2 respectivamente, se demostró que con la administración de ceritinib a 750 mg/día en aquellos pacientes vírgenes de tratamiento con inhibidores de ALK y que progresaron a múltiples líneas de quimioterapia se lograba un efecto antineoplásico elevado y en ambos estudios se registraron medianas de SLP de 18.4 meses.^(44,45)

En el ensayo clínico fase III ASCEND-4, se comparó ceritinib vs quimioterapia basada en sales de platino/pemetrexed en pacientes vírgenes de tratamiento. El objetivo principal fue la SLP. Se incluyeron 376 pacientes y se distribuyeron en dos brazos de tratamiento, 189 pacientes recibieron ceritinib y 187 pacientes recibieron quimioterapia. La SLP fue de 16,6 vs 8.1 meses HR = 0,55 (CI 95 %, 0,42- 0,73) p < 0,001. Basado en estos resultados, se obtuvo registro como terapia de primera línea.⁽⁴⁶⁾

En el estudio fase III ASCEND-5, se comparó ceritinib vs quimioterapia de segunda línea utilizándose docetaxel o pemetrexed. Se incluyeron 231 pacientes ALK positivos que progresaron a tratamiento de primera línea con crizotinib o dobletes de platino y se aleatorizaron 1:1, 115 pacientes en el brazo de tratamiento y 116 en el brazo de quimioterapia. Se logró una SLP de 5,4 meses vs 1,0 mes HR 0,45 (95 % CI: 0,36 - 0,67) p < 0,001. Este fármaco constituye una terapia estándar no solo en primera, sino, en segunda línea después de la progresión al crizotinib.⁽⁴⁷⁾

Se debe destacar que el ceritinib es el fármaco que mayor perfil de toxicidad presenta entres los fármacos anti ALK. Dentro de los eventos adversos frecuentemente reportados se encuentran vómitos, diarrea, náuseas, pérdida de peso, y hasta un 34 % de los pacientes pueden presentar hepatotoxicidad grado 3.⁽⁴⁶⁾

Alectinib

El alectinib es un potente inhibidor de la proteína tirosina quinasa ALK y con actividad sobre numerosas mutaciones de resistencia al crizotinib. A diferencia del crizotinib, el alectinib si penetra en el SNC debido a que esta molécula no es un sustrato de la Glicoproteína - P (Pg-P por sus siglas en inglés) la cual es una importante proteína trasportadora de membrana, en la barrera hemato - encefálica. Estas propiedades le confieren al alectinib, una actividad significativa en la enfermedad metastásica en SNC.⁽⁴⁸⁾

En el estudio fase II, se incluyeron 138 pacientes, que progresaron a crizotinib o a primera línea con quimioterapia. La TRO fue del 50 % (CI 95 %, 41 % - 59 %), y la mediana de duración de la respuesta fue de 11,2 meses. La mediana de SLP de los 138 pacientes fue de 8,9 meses (CI 95 %, 5,6 - 11,3 meses), con una tasa de control de la enfermedad en SNC de 83 % (95 % CI, 74 % - 91 %). De 23 pacientes con metástasis cerebrales, que no recibieron radioterapia holocraneal, el 43 % de ellos, presentaron respuesta completa, destacándose así, su actividad intracraneal.⁽⁴⁹⁾

En el estudio fase III ALEX, se comparó alectinib vs crizotinib, en pacientes vírgenes de tratamiento. Se incluyeron 303 pacientes en dos brazos de tratamiento, 152 pacientes en el brazo de tratamiento con alectinib y 151 pacientes en el brazo control. A los 12 meses, la tasa de SLP para el brazo de alectinib fue 68 % (CI 95 %, 61,0 - 75,9) vs 48,7 % (CI 95 % 40,4 - 56,6) en el brazo de crizotinib, HR= 0,47 (CI 95 %, 0,34 - 0,65) diferencia estadísticamente significativa (p < 0,001). A los 2 años de tratamiento la SLP en pacientes con metástasis cerebrales medibles no fue alcanzada para alectinib y resulto de 7,4 meses para crizotinib, (HR 0,40, p = 0,0001), y en aquellos pacientes que presentaban lesiones no medibles fue no alcanzada para alectinib frente a 14,8 meses para crizotinib (HR = 0,51, p = 0,0024). El Alectinib presentó una disminución de riesgo acumulado a la progresión a SNC de 41 % vs 9,4 % en crizotinib.⁽⁵⁰⁾

Alectinib es un fármaco bien tolerado, los eventos adversos más frecuentes son náuseas, vómito, diarrea y edema periférico.⁽⁵⁰⁾

En una actualización de los resultados de ALEX, la mediana de SLP fue más prologada en los pacientes que recibieron alectinib, de 34,8 meses frente 10.9 meses con crizotinib. Estos resultados le confirieron el registro como nuevo estándar en primera línea.⁽⁵¹⁾

Brigatinib

El brigatinib es un inhibidor de tirosina quinasa que se administra de forma oral, con un amplio espectro preclínico contra una variedad de mutaciones de resistencia, para crizotinib, ceritinib y alectinib. Actúa inhibiéndose la fosforilación de ALK, ROS1 y EGFR. ^(52,53,54)

La aprobación de este fármaco, está basada en el estudio ALTA. En esta investigación se incluyeron 222 pacientes que progresaron a crizotinib y se evaluaron dos dosis en dos brazos de tratamiento. En el brazo A, los pacientes recibieron Brigatinib a dosis de 90 mg, y en el brazo B a 180 mg. Para el brazo A, la TRO fue de 45 % (CI 97 %, 34 % - 56 %), el 71 % de los pacientes presentaban metástasis cerebrales y la TRO intracraneal fue 42 %. La mediana de la SLP fue de 9,2 meses (CI 95 %, 7,4 - 15,6).^(55,56) En el brazo B la TRO fue de 54 % (CI 97 % 43 % - 65 %). El 67 % de los pacientes presentaban enfermedad secundaria en SNC y la TRO intracraneal fue 67 %. La mediana de la SLP fue de 12,9 meses (CI 95 % 11.1 - No alcanzada).^(55,56)

Dentro de los eventos adversos más destacados en este fármaco, se ha descrito la hipertensión grado 3 y la neumonía. Debido a esto se ha recomendado un monitoreo de síntomas respiratorios, sobre todo durante la primera semana.⁽⁵⁵⁾

En el estudio ALTA1 se comparó Brigatinib vs crizotinib en pacientes vírgenes de tratamiento. La SLP fue superior para Brigatinib que en crizotinib, a los 12 meses fue de 67 % vs 43 % con una HR = 0,49. La TRO intracraneal en los pacientes con lesiones medibles fue de 78 % en el brazo de Brigatinib (CI 95 %, 52 % - 94 %) y en el brazo de crizotinib de 29 % (CI 95 %, 11 % - 52 %). Hoy constituye también, un estándar terapéutico de primera línea.⁽⁵⁷⁾

Tercera Generación

Lorlatinib

Es un inhibido reversible de tirosina quinasa macro cíclico competitivo a ATP, dirigido a ALK y ROS1. Es un potente fármaco, de tercera generación, diseñado para penetrar la barrera hemato-encefálica, y contra mutaciones de resistencia a las generaciones anteriores, incluyéndose ALK Gly1202Arg. Además, es un potente inhibidor de ROS1, su actividad antitumoral ha sido demostrada in vivo e in vitro, incluyéndose mutaciones de resistencia a ROS1 como Gly2032Arg.^(508,59,60)

En el estudio fase I/II se incluyeron pacientes tanto ALK+/ ROS1+. Del total de 220 pacientes reclutados en el grupo de ALK+ en una cohorte se agrupo a pacientes vírgenes de tratamiento, y en la otra a aquellos que, habían progresado a crizotinib, alectinib, brigatinib y quimioterapia. Las TRO post - alectinib fue de 40,3 % (CI 95 %, 28,1 % -53 %), con una mediana de SLP de 5,5 meses (CI 95 %, 4,4 - 7,1 meses). Los resultados registrados post- ceritinib fueron una TRO de 42,5 % (CI 95 %, 28,3 % - 57,8 %) y una mediana de SLP de 7,3 meses (CI 95 %, 5 - 11,1 meses). Posterior a brigatinib la TRO fue de 37,5 % (CI 95 %, 8,5 % - 75,5 %) y los datos de SLP no se han publicado.⁽⁶¹⁾

En la actualidad está en curso el estudio CROWN, un ensayo clínico fase III, donde se compara Lorlatinib en primera línea vs crizotinib, todavía no se han publicados los resultados finales, existe reporte de que a los dos años de tratamiento, la mediana de SLP para lorlatinib no ha sido alcanzada.⁽⁶²⁾

En la tabla 2 se hace un resumen de los resultados de los ensayos clínicos fase III que propiciaron el registro a los diferentes fármacos antiALK en la primera línea del tratamiento de los pacientes con CPCNP ALK positivos.

MECANISMOS DE RESISTENCIA A INHIBIDORES DE ALK

Los mecanismos de resistencia a la terapia dirigida hoy constituyen un foco de estudio, con el objetivo de comprender la biología del tumor, y diseñar terapias que aumenten la supervivencia de los pacientes. Se clasifican en resistencia en el blanco, que son aquellos que están en relación a la diana molecular o dependientes del ALK; y en resistencia fuera de blanco, que son aquellos que se producen por vías diferentes a la diana molecular.^(63,64) En dependencia del momento de aparición se pueden clasificar en resistencia primaria o intrínseca, o en resistencia secundaria. La resistencia primaria se conoce que está en torno a los 10 % de los pacientes que han recibido crizotinib, y en análisis retrospectivo mediante estudios de secuenciación, se han determinado alteraciones poco comunes como polimorfismos, deleciones y mutaciones preexistentes de ALK.⁽³²⁾

Los mecanismos de resistencia en el blanco, pueden ser por amplificaciones en ALK, o mutaciones de ALK. Se han descrito diversas mutaciones de resistencia secundaria tras el tratamiento, pero no todos los pacientes presentan la misma sensibilidad. Aun así, la existencia de ellas, indica que la vía oncogénica de ALK sigue presente.^(32,65)

Tras la administración de crizotinib, la mutación de resistencia secundaria más frecuente es la L1196M, los pacientes que presentan esta alteración son sensibles a tratamiento con fármacos de segunda generación. Existen otras alteraciones con menos frecuencia, como, C1156Y, G1269A, I1171T.⁽⁶⁵⁾

Al analizar biopsias post-progresión a fármacos de segunda generación, en aquellos que progresaron a alectinib, la mutación de resistencia más frecuente fue la G1202R, la conformación estructural de esta aberración no está disponible, sin embargo, se especula que ocurre una delección de la glicina de la posición de 1202 que se sustituye por el ácido aspártico de la posición 1203, provocándose una ruptura de la unión entre el inhibidor de la tirosina quinasa y el dominio ALK, por consiguiente mantiene la fosforilación, activándose las vías de señalización molecular y permite la supervivencia y la proliferación de la célula tumoral. Otras de las mutaciones que se han descrito, han sido I1171T/S8 y V1180L.^(32,66)

Tras progresión a ceritinib, también se ha descrito la mutación G1202R, y otras como, la F1174C/L que influye en la cadena carboxilo terminal y establece una conformación activa que aumenta la afinidad entre la unión del ATP y ALK.^(32,67)

Como parte de los mecanismos de resistencia fuera de blanco, se activan vías oncogénicas alternativas, que son mediadoras de las señales de la supervivencia de la célula tumoral tales como la vía de EGFR, KIT, factor de receptor de insulina (IGF-1R por sus siglas en inglés), factor de crecimiento de hepatocito (HGFR por sus siglas en inglés). También se incluyen otros mecanismos como la transición epitelio mesénquima y la dinámica del microambiente tumoral. Desafortunadamente diferentes mecanismos pueden coexistir en un mismo paciente.⁽⁶⁸⁾

Otro de los mecanismos de resistencia fuera de blanco, es la transformación a carcinoma de células pequeñas, el mecanismo exacto por al cual ocurre se desconoce, pero se ha postulado que la transformación de adenocarcinoma a carcinoma de células pequeñas, involucra genes supresores de tumor como, Rb1 y p53. En los pacientes que presentan estas alteraciones, se ha determinado la positividad de ALK mediante IHQ, FISH y NGS, incluso después de la transformación.⁽⁶⁹⁾ La transformación se ha descrito en progresiones a fármacos de primera y segunda generación, y una de las hipótesis que se han formulado es que la inactivación de Rb1 y p53 identificada al diagnóstico ofrece mayor riesgo de transformación a carcinoma de células pequeñas.⁽³⁴⁾

Secuenciación del tratamiento

En las guías de diagnóstico y tratamiento para aquellos pacientes que presenten enfermedad localmente avanzada y avanzada y sean ALK+, el tratamiento de primera línea se debe realizar con un inhibidor de ALK. Existen cuatro fármacos aprobados en primera línea (alectinib, ceritinib, crizotinib y brigatinib) y la decisión terapéutica está basada en los resultados basados en eficacia tanto local como en SNC, perfil de seguridad y disponibilidad. Después de la progresión, el tratamiento de segunda línea está en dependencia del fármaco, utilizado previamente. Lo ideal es la rebiopsia y la determinación de la resistencia, pero, aunque no se pueda determinar en todos los pacientes, está demostrado que el tratamiento de segunda línea con alectinib, ceritinib o brigatinib es superior a la quimioterapia con docetaxel o pemetrexed, en cuanto a tasas de respuesta y supervivencia⁽⁷⁰⁾ En la tabla 3 se resume la actividad de diferentes fármacos inhibidores de ALK utilizados como línea terapéutica posterior al fallo de crizotinib. Después del tratamiento con fármacos de primera y segunda generación se han estimado una mediana de SG de 7,5 años, lo cual constituye una evolución significativa para el tratamiento de pacientes avanzados con CPNCP.⁽⁷¹⁾

CONSIDERACIONES FINALES

El descubrimiento del reordenamiento genético ALK-EML4, cambió el estándar terapéutico del CPCNP en los pacientes positivos de la mutación. Existen tres generaciones de fármacos que han demostrado superioridad a la quimioterapia, tanto en primera como en segunda línea y que han prologándola supervivencia de este grupo de pacientes de manera significativa.

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Conflicto de intereses

Los autores declaran no presentar conflicto de intereses.

Contribuciones de los autores

Diana Laura Páramo González: Concepción del artículo, selección de la bibliografía, revisión de la bibliografía, redacción del artículo.

Yoanna Ivette Flores Vega: Selección de la bibliografía, revisión de la bibliografía, redacción del artículo.

Elías Antonio Gracia Medina: Selección de la bibliografía, revisión de la bibliografía, redacción del artículo, revisión crítica del artículo.

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